Лечение бронхиальной астмы у детей
В.А. Ревякина
НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН
В статье отражены основные положения Национальной программы, касающиеся современных подходов к терапии бронхиальной астмы у детей. Накопленный опыт и прогресс, достигнутый в области изучения бронхиальной астмы, обобщены в данном отечественном документе и направлены на формирование единых позиций по многим вопросам, в том числе по лечению этого заболевания.
Высокая распространенность бронхиальной астмы (БА) у детей, развитие тяжелых и инвалидизирующих ее форм, увеличение числа госпитализаций по поводу этого заболевания во многом определяют жизненный и социальный прогноз больных [1, 2].
За последние два десятилетия принципы терапии бронхиальной астмы претерпели существенные изменения. Новая концепция ее патогенеза, основанная на аллергическом воспалении дыхательных путей и связанной с ним гиперреактивности бронхов, предопределила совершенно иную стратегию в терапии бронхиальной астмы, а именно проведение базисной противовоспалительной терапии. Воспалительная природа заболевания, обусловленная воздействием специфических и неспецифических факторов, проявляется морфологическими и функциональными изменениями во всех структурах стенки бронхов. При этом наблюдаются повреждение и десквамация эпителиальных клеток, дезорганизация и склерозирование субэпителиальной части базальной мембраны, а также гипертрофия гладких мышц, инфильтрация стенки бронха эозинофилами, тучными клетками и Т-лимфоцитами. Длительный воспалительный процесс способен привести к необратимым морфологическим изменениям в виде резкого утолщения базальной мембраны с нарушениями микроциркуляции и развитием склероза стенки бронхов [3, 4]. Наличие характерных воспалительных изменений в бронхах при бронхиальной астме определяет важность применения специальных методов базисной противовоспалительной терапии, что вносит существенный прогресс в терапию бронхиальной астмы.
Современные подходы к лечению и профилактике бронхиальной астмы нашли отражение в Национальной программе "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" [5]. Программа была подготовлена ведущими отечественными экспертами в области бронхиальной астмы под руководством А.Г.Чучалина, С.Ю. Каганова и Н.А. Геппе, утверждена на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1997) и рекомендована Указанием Минздрава РФ к использованию учреждениями здравоохранения субъектов РФ (N677У от 19.11.1997 г.).
"Основная цель программы - внедрение в практическое здравоохранение научно обоснованных унифицированных подходов к лечению и профилактике бронхиальной астмы у детей. Важными задачами являются стандартизация эпидемиологических исследований, разработка организационных мероприятий по совершенствованию педиатрической помощи больным бронхиальной астмой" (Национальная программа. "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики').
В соответствии с Национальной программой успех при проведении лечебных мероприятий в должной мере зависит от определения степени тяжести болезни (легкая, средняя и тяжелая), что позволяет решить основные вопросы терапевтической тактики и план ведения больного ребенка. Важным аспектом при этом является оценка степени тяжести как самой болезни, так и обострения заболевания. Тяжесть течения болезни определяется на основе комплекса клинических, функциональных и лабораторных данных, включающих частоту, тяжесть, длительность приступов удушья или их эквивалентов, эффективность лечебных препаратов, а также результатов физикального и инструментального обследования.
При этом легкая бронхиальная астма характеризуется редкими приступами (не реже 1 раза в месяц), быстро исчезающими спонтанно или в результате лечения. В период ремиссии состояние больного стабильное, значения ОФВ1 составляют более 80%.
При среднетяжелой бронхиальной астме приступы удушья возникают 3-4 раза в месяц, протекают с нарушениями дыхания и кровообращения (тахипноэ, тахикардия, приглушение тонов сердца). Показатели ОФВ1 составляют 60-80% от должных величин и восстанавливаются до нормальных значений после ингаляций бронхоспазмолитиков.
Астма тяжелого течения характеризуется частыми (ежедневными или несколько раз в неделю) приступами удушья, возникающими как в дневное, так и в ночное время суток и представляющими опасность для жизни ребенка. В межприступный период наблюдаются сохранение симптомов, снижение физической активности. Значения ОФВ1 менее 60% от должных величин, не восстанавливаются до нормальных после ингаляций броихоспазмолитических препаратов.
Согласно Национальной программе лечение бронхиальной астмы - комплексное, складывающееся из противовоспалительной и симптоматической терапии, а также элиминационных и реабилитационных мероприятий.
Элиминационные режимы или мероприятия по контролю за окружающей средой являются одним из важнейших направлений в терапии бронхиальной астмы. Даже самые простейшие шаги по исключению наиболее распространенных аллергенов из окружающей среды могут улучшить состояние больного ребенка. Отмечено, что эффективность проводимого фармакологического лечения существенно снижается без проведения элиминационных мероприятий.
Поскольку домашняя пыль и клещи домашней пыли у большинства детей являются главными виновниками возникновения бронхиальной астмы, следует уменьшить их воздействие на организм за счет регулярной уборки и чистки ковров, постельных принадлежностей, мягкой мебели и мягких игрушек. Важным моментом является удаление животных (кошек, собак, попугаев, кроликов, морских свинок, хомяков, рыбок) из окружения ребенка в связи с тем, что аллергия к их перхоти, частицам волос и кожи, моче и слюне может развиться в любое время. Следует избегать перьевых и пуховых подушек и одеял, спальных мешков, а также курток при аллергии на перо и пух. Для больных с повышенной чувствительностью к пыльце растений уменьшение контакта с пыльцевыми аллергенами осуществляется путем ограничения прогулок в период цветения, особенно в зеленой зоне города или в сельской местности. Больным с грибковой аллергией следует избегать мест с высокой влажностью и сырых помещений, являющихся благоприятной средой для развития плесени.
Противовоспалительная (базисная) терапия у больных бронхиальной астмой назначается с целью воздействия на аллергический воспалительный процесс в дыхательных путях для достижения стойкой ремиссии заболевания. К средствам базисной терапии относятся мембраностабилизирующие препараты, ингаляционные кортикостероиды и специфическая иммунотерапия. В качестве базисной (противорецидивной) терапии рассматриваются также теофиллины пролонгированного действия и антилейкотриеновые препараты.
Мембраностабилизирующие препараты.
Из этой группы препаратов наиболее широко используемыми фармакологическими средствами являются Интал (кромогликат натрия) и Тайлед (недокромил натрия). Терапевтический эффект Интала связан со способностью предупреждать развитие ранней фазы аллергического ответа посредством блокирования высвобождения медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов. Интал уменьшает проницаемость слизистых оболочек и снижает бронхиальную гиперреактивность. Препарат назначается при легкой, средней и тяжелой формах бронхиальной астмы по 1-2 ингаляции 2-4 раза в сутки в течение не менее 1,5-2 мес. Длительное применение Интала обеспечивает устойчивую ремиссию заболевания.
Интал используется в виде дозированных аэрозолей (разовая доза 1 и 5 мг) или порошка в капсулах (по 20 мг в капсуле) для ингаляций. Детям раннего возраста возможно введение Интала в виде раствора для ингаляций (ампулы по 2 мл) посредством небулайзера. При легких приступах астмы возможно применение комбинированных препаратов, в состав которых помимо Интала входит фенотерол (Дитэк) или сальбутамол (Интал плюс).
Тайлед подавляет как раннюю, так и позднюю фазы аллергического воспаления путем ингибирования высвобождения из воспалительных клеток слизистой оболочки дыхательных путей гистамина, лейкотриена С4, простагландина D, хемотаксических факторов. Этот препарат обладает более выраженной (в 6-8 раз) противовоспалительной активностью, чем Интал. Препарат выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляции и Тайлед-минт с синхронером (разовая доза 4 мг). Назначается он по 2 ингаляции 2 раза в день, курсовым лечением не менее 2 мес.
Применение Интала и Тайледа способствует урежению приступов астмы и более легкому течению болезни, исчезновению ночных приступов и приступов удушья при физическом напряжении. Среди препаратов, способных подавлять высвобождение медиаторов аллергического воспаления и вызывать блокаду H1-гистаминовых рецепторов, следует отметить Задитен (кетотифен), который применяется в основном у детей раннего возраста. Задитен используется в виде таблеток или сиропа в разовой дозе 0,25 мл (0,05 мг) на 1 кг массы тела 2 раза в сутки, не менее 3 мес.
В качестве средств базисной терапии в настоящее время рассматривается новый класс противоастматических средств - антилейкотриеновые препараты [6], среди которых наибольший интерес представляют селективные антагонисты рецепторов цистеиновых лейкотриенов - Сингуляр (монтелукаст) и Аколат (зафирлукаст). Данные препараты уменьшают аллергическое воспаление, снижают бронхиальную гиперреактивность, тормозят развитие ранней и поздней фазы аллергической реакции. Опубликованы первые успешные результаты при лечении легкой и среднетяжелой форм бронхиальной астмы у детей и взрослых [7-9].
Сингуляр и Аколат - таблетированные препараты. Сингуляр применяется по 5 мг (1 таблетка) 1 раз вечером, Аколат - по 20 мг 2 раза в день, утром и вечером, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.
Глюкокортикостероидные препараты (ГКС), как ингаляционные, так и системные, обладают выраженной противовоспалительной активностью. Они подавляют острое и хроническое воспаление, снижают выживаемость воспалительных клеток в тканях (например, увеличивают апоптоз эозинофилов) и усиливают транскрипцию генов, отвечающих за выработку противовоспалительных белков (липокортина-1, ингибирующего фосфолипазу А2), синтез лейкотриенов, простагландинов, способствуют уменьшению выработки противовоспалительных цитокинов [10].
Современная терапия бронхиальной астмы предусматривает широкое применение ингаляционных ГКС, особенно при тяжелых формах заболевания. Эти препараты обладают выраженным местным противовоспалительным действием и способствуют уменьшению отека слизистой оболочки и гиперреактивности бронхов. Они не оказывают бронхолитического эффекта, однако улучшают показатели функции внешнего дыхания. При назначении адекватных доз ГКС местного действия практически не развиваются системные эффекты. Назначают эти препараты, как правило, после ликвидации симптомов острой дыхательной недостаточности и восстановления бронхиальной проходимости. При тяжелых формах бронхиальной обструкции возможно комбинированное применение ингаляционных и системных ГКС (парентерально или энтерально) вместе с бронхоспазмолитическими препаратами. Из побочных эффектов при их длительном применении описаны случаи орального кандидоза и дисфонии. Курсовое лечение ингаляционными ГКС должно составлять не менее 3-6 мес. При их отмене возможны рецидивы заболевания.
При бронхиальной астме эти препараты используются в виде различных устройств для ингаляций. (См. таблицу.) Средняя суточная доза ингаляционных форм ГКС для беклометазона составляет 400-600 мкг, будесонида - 200-400 мкг, флунизолида - 500-1000 мкг, флютиказона - 200-400 мкг.
Таблица. Ингаляционные глюкокортикостероидные препараты, используемые при бронхиальной астме
Действующее вещество
Торговое название
Форма выпуска
Беклометазон
Альдецин, Бекотид, Бекломет, Беклазон, Бекодиск, Беклокорт
Дозированный аэрозоль с разовыми дозами 50, 100 или 250 мкг активного вещества; в дисках в разовой дозе 50 и 100 мкг
Будесонид
Будесонид, Бенакорт, Пульмикорт
Дозированный аэрозоль 50 и 100 мкг в 1 дозе; порошок для ингаляций в турбухалере и циклохалере 200 мкг в 1 дозе
Флунизолид
Ингакорт
Дозированный аэрозоль 250 мкг в 1 дозе
Флютиказон
Фликсотид
Дозированный аэрозоль 25, 50, 125, 250 мкг в 1 дозе; порошок для ингаляций в ротадисках 50, 100, 250, 500 мкг в 1 дозе
При тяжелом течении бронхиальной астмы в случаях недостаточной эффективности ингаляционных кортикостероидов назначают кортикостероидные препараты перорально или парентерально. По продолжительности действия кортикостероидные препараты подразделяются на препараты короткого (гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон), среднего (триамцинолон) и длительного (бетаметазон, дексаметазон) действия. Продолжительность препаратов короткого действия составляет 24-36 ч, среднего - 36-48 ч, длительного - свыше 48 ч. В последние годы созданы кортикостероиды пролонгированного действия (в течение 3-8 недель) - Кеналог 40 (триамцинолон), Флостерон и Дипроспан (бетаметазон). У детей данные препараты должны применяться с большой осторожностью.
Доза и длительность использования системных кортикостероидов определяются индивидуально и зависят от характера течения бронхиальной астмы. При устойчивой ремиссии заболевания их следует отменить или заменить ингаляционными кортикостероидами в адекватной дозе. Длительный прием системных кортикостероидов приводит к возникновению побочных эффектов в виде синдрома Иценко-Кушинга, остеопороза, дисгармоничности физического и полового развития, надпочечниковой недостаточности. Для предупреждения побочных эффектов необходимы использование интермиттирующих схем приема препаратов и применение их ингаляционных форм.
Бронхоспазмолитические препараты.
Из этой группы препаратов наиболее широкое применение получили симпатомиметики, являющиеся мощными бронходилататорами. Наибольшим эффектом среди них обладают избирательно действующие адреностимуляторы (бета2-агонисты), которые по продолжительности действия подразделяются на симпатомиметики короткого и пролонгированного действия.
Бета2-агонисты короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол, кленбутерол) используются ддя оказания экстренной помощи. При их ингаляционном применении бронходилатирующий эффект наступает через 5-10 мин. Назначают их не более 4 раз в день. Сальбутамол (Вентолин, Сальбувент, Саламол) выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций с разовой дозой 100 мкг и в виде таблеток по 0,002-0,004 г. Тербугалин (Бриканил) выпускается в таблетках по 0,025 г и дозированном аэрозоле 250 мкг в 1 дозе. Фенотерол (Беротек) выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций с разовой дозой 100 и 200 мкг. Кленбутерол выпускается в таблетках по 0,0002 г и в сиропе 1 мкг/1 мл. Пероральные формы бета2-агонистов можно использовать при легких и среднетяжелых приступах удушья.
Среди бета2-агонистов пролонгированного действия выделяют два типа препаратов: 1) 12-часовые формы на основе соли гидроксинафтойной кислоты сальметерола (Сальметер, Серевент); 2) препараты с контролируемым выходом лекарственного вещества на основе сальбутамола сульфата (Сальтос, Сальгим). Высвобождение сальбутамола происходит через 1-3 ч (2,4 мг) и через 8-10 ч (2,4 мг). Это необходимо для поддержания оптимального уровня препарата в течение 8 ч с последующим увеличением его содержания в крови для предупреждения ночных и утренних приступов астмы. Скорость высвобождения сальбутамола не зависит от рН желудочно-кишечного тракта, в связи с чем препарат начинает действовать сразу после попадания в желудок.
Пролонгированные симпатомиметики являются резистентными к действию катехол-о-метилтрансферазы, предотвращают выделение медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов. Они предупреждают и купируют приступы удушья, активируют функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов, усиливают мукоцилиарный транспорт.
Теофиллины широко применяются в терапии бронхиальной астмы. Фармакологическое их действие основано на ингибировании фосфодиэстеразы и увеличении содержания циклического аденозинмонофосфата, который обладает способностью уменьшать сократительную активность гладкой мускулатуры бронхов, сосудов мозга, кожи и почек. При приеме внутрь теофиллины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте с достижением максимальной концентрации через 0,5-2 ч. Период полувыведения колеблется от 3 до 13 ч. Среди них выделяют препараты с коротким и пролонгированным действием.
Теофиллин короткого действия (Эуфиллин) используется в основном для купирования острых приступов бронхоспазма. При легких приступах бронхиальной астмы Эуфиллин применяется перорально, а при тяжелых - парентерально (внутривенно в виде 2,4%-ного раствора) в суточной дозе от 5-10 мг/кг массы тела для детей до 3 лет и от 10-15 мг/кг для детей в возрасте от 3 до 15 лет.
Теофиллины пролонгированного действия позволяют в течение длительного времени поддерживать их терапевтическую концентрацию в крови, что делает их эффективными средствами для предупреждения ночных и утренних приступов удушья. Имеются пролонгированные формы теофиллина с двукратным и однократным режимом дозирования в течение суток. К препаратам с двухразовым применением относятся лекарственные средства, выпускаемые в капсулах (Ретафил, Теодур, Вентакс, Этифиллин), в таблетках, покрытых полимерными массами (Теотард), а также в таблетках с послойным расположением полимерных масс (Тео-пек, Неотеопек, Теодур). К препаратам теофиллина, предназначенным для однократного применения, относится Эуфилонг, выпускаемый в капсулах по 250 и 375 мг.
Теофиллины пролонгированного действия не используются в терапии острых приступов бронхиальной астмы.
Для купирования острых приступов бронхиальной обструкции, особенно при холинэргическом варианте бронхиальной астмы используются антихолинергические препараты (холинолитики). К ним относятся ипратропиум бромид (Атровент) в виде дозированного аэрозоля в разовой дозе 20 мкг, Тровентол - дозированный аэрозоль 20 мкг в 1 дозе, а также комбинированный препарат Беродуал, содержащий ипратропиум бромид (20 мкг) и фенотерол (50 мкг).
Согласно Национальной программе медикаментозное лечение бронхиальной астмы строится с учетом ступенчатого подхода. При легком течении болезни (I ступень) применяются мембрано-стабилизирующие препараты и ингаляционные бета2-агонисты короткого действия для купирования приступов удушья. При среднетяжелом течении бронхиальной астмы (II ступень) рекомендуются мембраностабилизирующие средства в сочетании с ингаляционными или пероральными бета2-агонистами или теофиллинами пролонгированного действия. При тяжелом течении (III ступень) рекомендуются ингаляционные кортикостероиды, пролонгированные бета2-агонисты и теофиллины. Использование ступенчатого подхода в терапии бронхиальной астмы позволяет контролировать течение болезни и проводить профилактику обострений.
Таким образом, современные лечебные программы с ранним назначением базисной фармакотерапии существенно повышают эффективность проводимого лечения и обеспечивают стойкую ремиссию заболевания, положительно влияющую на качество жизни детей, страдающих бронхиальной астмой.
Бронхиальная астма и респираторная вирусная инфекция
Н.А. ГЕППЕ, ПРОФЕССОР КАФЕДРЫ ДЕТСКИХ БОЛЕЗНЕЙ МОСКОВСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИЯ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА
Главным фактором риска развития астмы в детстве рассматривается генетическая предрасположенность к аллергии, совместно с ранним воздействием аэроаллергенов и сенсибилизацией к ним дыхательных путей. В то время как экспозиция аллергенов может действительно вызывать обострение, большинство острых атак астмы у детей, особенно раннего возраста, сочетается с респираторной вирусной инфекцией. Взаимоотношения между респираторной вирусной инфекцией и обострениями астмы являются крайне интересными и важными, так как нередко возникают сложности в диагностике астмы у детей раннего возраста и трактовке роли ОРВИ в развитии астмы и ее обострений
Иммунологические исследования показали, что в дыхательных путях существует две субпопуляции лимфоцитов-хелперов Th1 и Th2. Th1 подтип секретирует определенные цитокины, включая интерферон-гамма и интерлейкин-10, которые важны в защите от бактериальной и вирусной инфекций. Th2 подтип рассматривается как "проатопический", так как секретирует такие цитокины, как ИЛ-4 и ИЛ-5, которые способствуют пролиферации тучных клеток, продукции IgE, дифференциации, привлечению и выживанию эозинофилов. Продукция цитокинов этими двумя субтипами лимфоцитов взаимно контролируется: интерферон-гамма и ИЛ-10 ингибируют дифференцировку Th2, а ИЛ-4 - дифференцировку Th1. Снижение частоты ОРВИ в детстве таким образом гипотетически может способствовать Th2-ответу к аэроаллергенам.
Вирусы, провоцирующие обструкцию, у детей зависят от возраста. Так у детей до двух лет провоцируют обструкцию (при этом астмы может не быть) главным образом респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа.
У детей первого года жизни, не страдающих астмой, обструкцию в раннем возрасте в результате вирусной инфекции связывают с действием воспаления на мелкие дыхательные пути, имеющие анатомические особенности. У них выявляется более низкая максимальная скорость выдоха, даже когда они здоровы, по сравнению с детьми, у которых никогда не было обструкции, и это различие сохраняется в дальнейшей жизни, хотя бронхиальной гиперреактивности не наблюдается.
Когда дети становятся старше и у них есть астма, профиль вирусов существенно изменяется, доминируя риновирусная инфекция. С внедрением высокочувствительных и высокоспецифичных методов полимеразной цепной реакции для определения вирусов, показано, что более 80% обострений астмы у детей сочетается с ОРВИ, и риновирус находят более чем в 60% среди определяемых вирусов. Обструкцию у детей с астмой может также вызывать грипп и парагрипп, но в меньшей степени. Кроме того, наблюдается сезонность ОРВИ, вызывающих обструкцию. У детей с астмой нередки обострения в сентябре, после летних каникул, и ранней весной, а также в ноябре и в начале зимы, когда развивается эпидемия гриппа.
Эпидемиологические исследования детей, страдающих инфекцией нижних дыхательных путей с обструктивным синдромом, в первые 2 года жизни показали, что обструктивный синдром у детей раннего возраста не увеличивает риск развития астмы в последующие годы. Даже у большинства детей из семей с атопическим анамнезом не отмечается обструкции после 3 лет. Однако у детей и взрослых, у которых уже есть астма, наиболее частой причиной обострении являются вирусные респираторные инфекции. Многочисленные изменения в дыхательных путях во время ОРВИ могут усиливать существующее воспаление в дыхательных путях и гиперреактивность. Обследование пациентов, попадающих в отделения неотложной терапии с обострением астмы на фоне ОРВИ, показывает, что мокрота у них содержит высокую пропорцию полиморфонуклеарных лейкоцитов и высокую концентрацию нейтрофильной эластазы, альбумина, муцина, триптазы тучных клеток и ИЛ-8 и ИЛ-6. Увеличение полиморфонуклеарных лейкоцитов особенно выражено у тех больных, у которых симптомы респираторной вирусной инфекции предшествуют обострению астмы. Все это позволило установить, что механизм обострения вовлекает нормальный воспалительный ответ к вирусной инфекции.
На практике не всегда возможно определить, какой именно вирус вызвал обострение астмы и соответственно изучить его влияние на течение болезни. В экспериментальных исследованиях показано, что вирусы (особенно интенсивно риновирус) усиливают бронхиальную реактивность, ключевой признак астмы. Бронхиальная гиперреактивность после риновирусной инфекции может быть длительностью до 15 дней; риновирусная инфекция увеличивает риск развития поздних аллергических реакций и выраженность таких компонентов, как увеличение секреции тучных клеток, увеличение притока эозинофилов в бронхиальную слизистую, снижается чувствительность бета-адренергических рецепторов. Вирусы могут усиливать холинергическую активность, увеличивая ответ дыхательных путей на вагальную стимуляцию, неспецифические триггеры.
На сегодняшний день существует точка зрения, что дети, у которых риновирус вызывает обструкцию, имеют астму, и вирус вызывает проявление болезни, ухудшает ее течение. В диагностике астмы в этой группе детей помогают следующие критерии: повторение обструкции в течение года более трех раз, затяжной характер обструкции, хороший ответ на бронхолитическую терапию, нередко отягощенная по аллергическим заболеваниям наследственность, ранние аллергические проявления у ребенка.
Биопсия назальной слизистой во время ОРВИ показывает небольшие признаки повреждения эпителия или воспаления, даже когда воспалительные клетки в изобилии присутствуют в назальном секрете, однако в эксперименте показано нарушение функции циллиарных клеток. Так как эпителий существенно не нарушен, внимание переносится на роль воспалительных медиаторов, вызывающих клинические и физиологические последствия вирусной респираторной инфекции в нижних дыхательных путях. Возможную роль играют межклеточные адгезивные молекулы (IСАМ 1), которые находятся на поверхности назальных эпителиальных клеток и являются рецептором для основной группы риновирусов и цитокина ИЛ-11, который активирует В-клетки через Т-клеточнозависимый механизм.
Несмотря на выраженное сочетание риновирусной инфекции с обострениями астмы в эпидемиологических исследованиях, экспериментальные вирусологические исследования предполагают, что риновирусная инфекция сама не достаточна, чтобы спровоцировать обострение. Только некоторые вирусы или серотипы способны вызвать астматическую атаку у чувствительного хозяина. Возможно, что провоцируют усиленный воспалительный ответ к вирусной инфекции цитокины, присутствующие в дыхательных путях. Те же цитокины, которые вызывают воспаление, провоцируемое контактом со специфическими аллергенами у индивидуумов с аллергией, могут даже направить иммунный ответ слизистой оболочки к респираторным вирусам от обычного защитного ответа Th1 к Th2, и вместо ответа к вирусной пептидной стимуляции в обычном плане с продукцией интерферон-гамма и цитолитическим эффектом инфицированных эпителиальных клеток, продуцируются Th2 цитокины и наиболее важный из них ИЛ-4, привлекающий клетки, участвующие в аллергическом воспалении, а также ИЛ-8, туморнекротизирующий фактор и др. Цитокины взаимодействуют также с другими клетками, такими как макрофаги, и эти клетки секретируют свой профиль цитокинов. Таким образом, нарушается регуляция существующего воспаления и возникает каскад взаимно усиливающих эффектов.
Другой медиатор, который продуцируется эпителием, вовлекается в развитие астмы - оксид азота (NO). Оксид азота может оказывать антивирусный эффект и является частью ответа на вирусные инфекции верхних дыхательных путей. Он также является медиатором, усиливающим бронхиальный кровоток, эозинофильную инфильтрацию, повреждение дыхательного эпителия, и может ингибировать пролиферацию Th1 Т-клеток, сдвигая профиль Т-клеточных цитокинов в сторону Тh2 фенотипа. Кинины, представляющие пептидные гормоны, образующиеся в тканях и жидкостях, вовлекаются в патогенез астмы в связи с бронхоконстрикторным и провоспалительным действием. При экспериментальной риновирусной инфекции существенно повышается уровень кининов, а также общий уровень IgE в сыворотке. Повышение уровня вирус- и аллергенспецифических IgE может отражать нарушение регуляции продукции IgE.
Понимание механизмов, по которым респираторная вирусная инфекция ведет к воспалению, предполагает возможные направления терапевтических воздействий. Так как аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ к вирусной инфекции, превентивная антивоспалительная терапия может способствовать восстановлению обычного механизма защиты против инфекций. Уменьшение интенсивности аллергического воспаления в дыхательных путях будет уменьшать также вероятность тяжелых атак астмы, связанных с инфекцией вирусами. Кроме того, интенсивность реакций на вирусы связана с интенсивностью существующей обструкции дыхательных путей у детей с астмой, т.е. при более тяжелой астме, когда наиболее выражена секреция провоспалительных цитокинов, ответ на вирусную инфекцию будет более выраженным. Важным фактором является количество эозинофилов в дыхательных путях.
Таким образом, основной путь - это уменьшение процессов воспаления в дыхательных путях. В соответствии с российской Национальной программой "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" у детей с легкой и среднетяжелой астмой базисными противовоспалительными препаратами являются кромогликат натрия (интал) и недокромил натрия (тайлед). Длительное, не менее двух месяцев, применение этих препаратов приводит к уменьшению числа эозинофилов как в слизистой дыхательных путей, так и в сыворотке крови, уменьшению секреции цитокинов, снижению бронхиальной гиперреактивности. Соответственно уменьшаются клинические проявления бронхиальной астмы, потребность в бронхолитиках, уменьшается частота возникновения обструктивного синдрома в период присоединения респираторных вирусных инфекций.
Ингибиция продукции цитокинов может быть достигнута такими препаратами, как кортикостероиды. Ингаляционные кортикостероиды (беклометазон, флюнизолид, будесонца, флютиказон пропионат) являются препаратами первого выбора для базисной терапии астмы тяжелого течения, а также используются у детей при неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов. Использование ингаляционных кортикостероидов у детей с астмой при первом появлении симптомов простуды уменьшает на 90% частоту госпитализаций по поводу астмы. Использование назальных спреев нестероидных препаратов (ломузол, кромоглин) и кортикостероидных (фликсоназе, беконазе) у детей с сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита уменьшает аллергическое воспаление со стороны верхних дыхательных путей, снижает ответную реакцию на вирусные инфекции.
Другой путь - это повышение неспецифической резистентности организма детей, который может быть достигнут, как использованием иммуностимулирующей терапии, так и не медикаментозными методами. В многочисленных исследованиях была доказана эффективность иммуностимулятора микробного происхождения рибомунила, объединяющего в себе свойства специфических и неспецифических иммуностимуляторов, что связано с наличием в его составе рибосом наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей (диплококки пневмонии, стрептококки, клебсиелла пневмонии). Рибомунил стимулирует полинуклеары и макрофаги, способствуют выработке ИЛ-1 и ИЛ-6, увеличивает выработку специфических антител, активность естественных киллеров. Хороший эффект оказывает на заболеваемость ОРВИ у детей с бронхиальной астмой метод интервальной гипоксической тренировки с использованием ингаляций газовой смеси с пониженным содержанием кислорода. Проведение таких повторных курсов с интервалом 3-4 месяца в 2,5-3 раза снижает частоту ОРВИ и соответственно обострения бронхиальной астмы, нормализует вегетативный тонус, стимулирует функцию надпочечников. Как правило, медикаментозные и немедикаментозные методы используются в комплексе, дополняя друг друга. Врач должен провести оценку факторов внешней среды, устранить или уменьшить воздействие домашней пыли, табака, возможных провоцирующих аллергических факторов, провести санацию носоглотки при наличии хронических очагов инфекции, использовать закаливание, дозированные физические нагрузки. Дальнейшее изучение вирусиндуцированных обострений астмы, понимание механизмов, лежащих в их основе, позволит разрабатывать новые пути терапевтических вмешательств.

ВЫЛЕЧИТЬ РЕБЕНКА МОЖНО
ЕСЛИ БЫТЬ НАСТОЙЧИВЫМ
Инна НИКУЛИНА
Сегодня - четвертая и завершающая встреча, посвященная детской бронхиальной астме. Речь пойдет о лекарственном лечении недуга у маленьких пациентов.
В предыдущих номерах мы рассказывали, что стоит за словами «бронхиальная астма», что лежит в основе болезни, как проводят диагностику астмы, что такое противоаллергический режим, пикфлоуметрия, как строить план действий. Пришло время обсудить лекарства.
Все препараты, применяемые при бронхиальной астме, можно разделить на две большие группы.
В первую входят средства, которые расширяют бронхи, расслабляя их мышцы, то есть бронхорасширяющие препараты. Их называют еще иногда облегчающими или средствами скорой помощи. Это сальбутамол, фенотерол, тербуталин в виде ингаляторов - аэрозольных или порошковых. Сальбутамол в аптеках можно встретить под названием вентолин, сальбен, а еще сальбутамол содержится в инталеплюс. Фенотерол - это беротек, тербуталин - бриканил. Обычно педиатры, назначая препараты из этой группы, предпочитают сальбутамол.
Чаще всего их применяют «по потребности», то есть когда появляются симптомы болезни — кашель, одышка, удушье. Еще раз подчеркнем, что эти препараты - вспомогательное, «облегчительное» лекарство. Весьма редко (например, при очень легких формах болезни) они используются как основное лечение. К этой же группе относятся и широко любимые до сих пор российскими астматиками теофиллин и эуфиллин. В современных научных книгах им отводят совсем не такое важное место, как было в нашей стране до недавнего времени. Наибольшее значение теофиллин сохранил в виде таблеток длительного действия (например, наш российский теопэк, действующий около 12 часов). Еще есть лекарства, похожие на сальбутамол, в ингаляторах или таблетках -тоже действующие длительно. Бронхорасширяющие препараты длительного действия применяются чаще как дополнительное лечение, когда другие средства еще не привели к полному расслаблению мышц бронхов.
Однако основным противоастматическим лечением являются препараты второй группы - профилактические, или базисные. Они воздействуют на аллергическое воспаление в стенке бронхов, тем самым вмешиваясь в механизмы развития болезни, а не только снимая ее проявления, как это делают бронхорасширяющие средства. Базисные препараты принимают бдительно, тем самым добиваясь, чтобы болезнь никак себя не проявляла или проявлялась как можно меньше. Эти лекарства не обладают непосредственным бронхорасширяющим эффектом. Их действие проявляется спустя некоторое время после начала лечения.
Среди этих лекарств в свою очередь можно выделить негормональные и гормональные. Из негормональных выделяют особую группу лекарств со сложным названием - антилейкотриеновые, которые действуют на один из механизмов развития астмы.
При лечении детей, как правило, начинают с негормональных средств. К ним относятся такие ингаляторы, как интал и тайлед. Тайлед в последнее время применяется все чаще, поскольку он достаточно эффективен при начальных формах заболевания и совершенно безвреден. К тому же тайлед хорошо снимает кашель, который часто мучает детей, болеющих астмой. В более тяжелых случаях назначают гормональные лекарства, сейчас почти всегда - в виде ингаляторов.
Сколько же времени принимать профилактичес­кие, или базисные лекарства? Очень долго. Для та­ких препаратов, как, например, тайлед, не существу­ет понятия «курс». Длительное лечение является за­логом того, что болезнь не вернется вновь, и ребенок будет жить полноценной жизнью. Только в результа­те длительного наблюдения за ребенком врач смо­жет установить, насколько долго, в каких дозах и ка­ким видом препарата должно проводиться лечение.
Несколько полезных советов родителям, чьи дети болеют астмой и вынуждены принимать лекарства.
1. Использовать дозированные аэрозоли лучше вместе со спейсером.
2. Если вы хотите, чтобы симптомы болезни вашего ребенка не вернулись вновь, то обязательно регулярно применяйте препараты базисной, профилактической терапии.
3. При использовании гормональных ингаляторов ребенок обязательно должен полоскать рот и горло водой после каждого приема препарата.
4. Не доводите ребенка до тяжелого состояния, когда вынужденно придется применять интенсивное гормональное лечение. Вовремя обращайтесь к врачу и следуйте его советам.
5. Не забывайте о противоаллергическом режиме, приобретите детский пикфлоуметр и следите за состоянием дыхания - это поможет более рационально применять лекарства и, возможно, снизить их дозу.
Бронхиальная астма и иммунизация
Н.А. Геппе
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Бронхиальная астма является одним из наиболее частых хронических заболеваний детского возраста. С современных позиций бронхиальная астма представляет собой атопическое заболевание, основу которого составляет хроническое воспаление дыхательных путей, сопровождающееся клиническими признаками обратимой бронхиальной обструкции и увеличением бронхиальной реактивности. Более чем у 50% детей первые проявления бронхиальной астмы возникают в первые 3 года жизни, нередко началу заболевания предшествуют другие атопические проявления. Типичное этапное развитие клинических признаков атопического заболевания от атопического дерматита к аллергическому риниту и бронхиальной астме позволяет рассматривать динамику клинических признаков атопии как "атопический марш". Первое проявление атопического марша, атопический дерматит, встречается у 20% детей с пиком на 1 году жизни, аллергический ринит диагностируется у 5-15% детей, и распространенность бронхиальной астмы варьирует в разных регионах от 1,5 до 10%. Длительное наблюдение (в течение 8 лет) за детьми с атопическим дерматитом показало, что аллергический ринит развивается в этой группе у 45% детей, а у 40% - бронхиальная астма [3]. Отмечается прямая зависимость возникновения бронхиальной астмы от тяжести кожных аллергических проявлений. Дети с ранними проявлениями атопического дерматита, имеющие отягощенную наследственность по аллергическим заболеваниям, рассматриваются как имеющие риск возникновения бронхиальной астмы. На ранних этапах бронхиальная астма может протекать в виде рецидивов бронхиальной обструкции на фоне ОРВИ, нередко заболевание расценивается как вариант бронхита, и в результате больные получают неадекватное и неэффективное в данном случае лечение. Однако у 2/3 детей бронхообструктивный синдром раннего возраста исчезает к 6 годам. У этих детей бронхиальная обструкция связана с особенностями строения дыхательных путей и не является бронхиальной астмой. Все эти обстоятельства определяют большие трудности в дифференциальной диагностике бронхиальной астмы в первые годы жизни (возраст особенно активный в плане вакцинации) [1].
В соответствии с современной классификацией, по тяжести течения бронхиальная астма разделяется на интермиттирующую, персистирующую легкую, среднетяжелую и тяжелую [2]. Настороженность в отношении бронхиальной астмы, улучшение диагностики, учащение аллергии в популяции проводят к росту среди детей пропорции больных с легкой бронхиальной астмой, которая составляет около 25%. Тем не менее, преобладают больные со среднетяжелой бронхиальной астмой (60%). Дети с тяжелой астмой составляют около 15%.
Дети с бронхиальной астмой, риском развития заболевания, рецидивами бронхиальной обструкции составляют многочисленную группу, в которой необходимо проведение плановой иммунизации с минимальным риском побочных реакций.
В России по Национальному календарю профилактических прививок в соответствии с приказом МЗ РФ 229 от 27.06.2001 г. вакцинация проводится зарегистрированными и разрешенными к применению вакцинами отечественного и зарубежного производства.
Антитела, образующиеся при вакцинации, относятся к классу иммуноглобулинов M и G, и действуют изолированно или в комплексе с другими компонентами иммунной системы. Они обладают выраженным защитным действием, включая инактивацию растворимых токсических белковых продуктов (антитоксины), облегчают фагоцитоз и внутриклеточное переваривание бактерий (опсонины), взаимодействуют с компонентами сывороточного комплемента в повреждении мембраны бактерий с последующим лизисом бактерий (лизины), предотвращают репликацию вирусов (нейтрализующие антитела), взаимодействуют с поверхностью бактерий для предотвращения адгезии к поверхности слизистых (антиадгезины). Большинство антигенов требует взаимодействия с В и Т лимфоцитами для генерации иммунного ответа, некоторые антигены инициируют пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител без помощи Т-клеток. Сывороточные антитела образуются обычно через 7-10 дней и более после вакцинации. Как живые, так и инактивированные вакцины практически не индуцируют повышение уровня общего IgE и продукцию специфических IgE.
Современные вакцины, хотя и безопасны, и эффективны, тем не менее, изредка могут вызывать побочные реакции различной выраженности. Компоненты вакцин, включающие антигены микроорганизмов, белки животных, антибиотики, стабилизаторы и консерванты, используемые при приготовлении вакцин, могут вызвать аллергические реакции. Стимуляция иммунной системы при вакцинации помимо продукции специфических антител может вызвать нежелательные эффекты, такие как реакции гиперчувствительности. Аллергические реакции могут быть немедленного и замедленного типа, местными или системными, включая анафилаксию, ангионевротические отеки, крапивницу и др.
Существует опасение, что у детей с атопией (кожные заболевания, бронхиальная астма) прививки могут вызывать аллергические реакции или обострение заболеваний. Действительно, у больных с аллергией может отмечаться обострение после прививки, но как показывает практика, в большинстве случаев такие обострения связаны с другими факторами (пищевая погрешность, контакт с аллергеном) или с недостаточной подготовленностью ребенка к прививке.
Опыт последних лет показывает, что дети с астмой, как правило, переносят прививки без осложнений и вырабатывают хороший иммунитет к инфекционным болезням. Проводить вакцинацию у таких пациентов следует в период ремиссии бронхиальной астмы. Больные с легкой астмой хорошо переносят прививки, их можно делать без каких-либо дополнительных медикаментозных средств. У детей с поллинозом, сезонными обострениями вакцинацию проводят вне периода воздействия причинно значимого аллергена. При указании на имевшиеся крапивницу и отек Квинке, до и после прививки на несколько дней назначают противоаллергические средства. Если ребенок с тяжелыми и среднетяжелыми формами аллергических заболеваний (аллергодерматит, бронхиальная астма) получает плановое, курсовое лечение, то ремиссия достигается фармакологическими средствами, и вакцинацию проводят на фоне данного лечения. У детей с тяжелой астмой, возможно повышение дозы ингаляционных глюкокортикоидов на 30-50%. Важно проследить, чтобы у ребенка не было контакта с инфекционными больными до и (в течение, по крайней мере, двух недель) после вакцинации. По возможности, в этот период времени лучше не посещать детский сад или школу. Необходимо строго соблюдать диету и уменьшить контакт с ингаляционными аллергенами. У детей, получающих специфическую иммунотерапию, вакцинацию проводят через 2 мес. после прекращения лечения. СИТ возобновляют не ранее, чем через 1,5-2 месяца после прививок.
Детей с проявлениями атопического дерматита на первом году жизни также вакцинируют в период ремиссии (полной или частичной), или при подостром течении процесса. Вакцинацию этих детей проводят на фоне гипоаллергенной диеты, без каких-либо изменений в диете, на фоне основной профилактической терапии атопического дерматита. Введение вакцины у ряда детей (7-15%) может вызвать преходящее усиление аллергических проявлений, исчезающих после назначения антигистаминных препаратов. Во избежание обострения таких детей вакцинируют на фоне противогистаминных средств и усиления местной терапии (в том числе топическими глюкокортикоидами). Период наименьшей аллергической активности для каждого ребенка выбирается индивидуально, с учетом времени года. Детей с атопическим дерматитом в анамнезе и часто болеющих ОРВИ лучше вакцинировать в теплое время года. Детям, у которых аллергия обостряется летом (в период цветения некоторых растений), прививки целесообразно проводить в осенне-зимний период - во время ремиссии аллергического процесса (не менее 3 мес.). Острые инфекционные заболевания - временное противопоказание к вакцинации. Если ребенок подвержен частым простудным заболеваниям, вакцинацию можно проводить через 2 месяца после окончания неосложненной ОРВИ и 3 месяца после осложненной, либо тяжелой формы ОРВИ, при условии, что обострение бронхиальной астмы не наступило.
При использовании современных вакцин противопоказания, связанные с аллергией, ограничены и включают сильную реакцию или осложнение на предыдущее введение вакцины, тяжелые формы аллергических реакций на аминогликозиды и, для вакцин приготовленных на куриных эмбрионах, анафилактическую реакцию на белок куриного яйца [3, 4].
В производстве некоторых живых вакцин против кори, краснухи, эпидемического паротита используются культура куриных эмбриофибробластов и содержится незначительное количество антигена белка куриного яйца. В этой связи, дети с гиперчувствительностью к овальбумину имеют риск анафилактических реакций на такие вакцины [5]. Тем не менее, для детей, имеющих сенсибилизацию к белку куриного яйца и положительные результаты кожных тестов, доказана безопасность иммунизации против кори, краснухи и эпидемического паротита. Крайне редко слабовыраженные реакции локального характера встречаются в группе детей без аллергии к куриным яйцам. При вакцинации необходимо учитывать другие отклонения в состоянии ребенка, не связанные с аллергическими заболеваниями, в частности, наличие патологии со стороны ЦНС.
Перед вакцинацией необходимо уточнить анамнез в отношении аллергических реакций на аминогликозиды (их следовые количества могут быть в составе вакцин против кори, краснухи и паротита). Выявление гиперчувствительности к аминогликозидам является важным, несмотря на то, что в современной педиатрии аминогликозиды не являются препаратами первой линии терапии.
Оценить ситуацию, выбрать тактику лечения помогает консультация аллерголога-иммунолога, к которому направляют детей, имеющих в анамнезе кожные проявления аллергии, наследственную отягощенность по бронхиальной астме, поллиноз, ложный круп, обструктивные проявления во время ОРВИ, реакции на прививки и лекарства.
По решению консультативно-экспертной комиссии вакцинацию (в утренние часы) проводит врач кабинета иммунопрофилактики в поликлинике или стационаре при наличии средств противошоковой терапии.
В предупреждении поствакцинальных осложнений решающая роль принадлежит общим профилактическим мероприятиям, в том числе, строгому соблюдению правил проведения прививок, предусмотренных действующими приказами и инструкциями, с индивидуальным подходом к каждому ребенку. Возможно установление индивидуальных сроков вакцинации с изменением последовательности, либо исключением отдельных препаратов. Необходимо уточнить какие лекарственные препараты принимает ребенок и дать рекомендации по лечению до настоящей вакцинации и на период вакцинации, уточнить наличие аллергии на предыдущее введение вакцины, других проявлений аллергии, тяжелых реакций на введение вакцины. Непосредственно перед прививкой врач оценивает состояние ребенка. Необходимо ознакомиться с инструкцией к вакцине и проверить срок годности препарата. Большинство аллергических реакций возникает в пределах нескольких минут или часа после прививки, поэтому после прививки в течение 20-30 минут проводится наблюдение за ребенком, что позволяет оказать быструю квалифицированную помощь в случае тяжелых аллергических реакций.
Родители должны быть проинструктированы через какое время после прививки можно ожидать возникновение побочных реакций, при этом важно привести примеры обычных реакций и их длительность. Во время проведения профилактических прививок ребенок с аллергически измененной реактивностью особенно нуждается в назначении полноценного питания, соблюдении режима дня. Недопустимо введение новых видов пищи, реакция на которые ещё не известна, особенно содержащих облигатные аллергены. В окружении ребенка должны быть исключены аллергены, на которые он реагирует.
Родителям рекомендуется внимательно следить за изменениями в общем состоянии ребенка и в месте введения вакцины. Они должны сообщить врачу обо всем, что покажется необычным. При признаках ухудшения состояния, удушья вызвать скорую помощь и обязательно проинформировать врачей о сделанной прививке. Профилактическое лечение необходимо продолжить на весь период, назначенный врачом.